Introdução: A insuficiência cardíaca é a principal causa de hospitalização por doenças cardiovasculares e importante causa de morbimortalidade. Atualmente, cerca de 26 milhões de pessoas no mundo estão vivendo com insuficiência cardíaca. Há mais de 20 anos, a terapia padrão inclui a utilização de inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA) e bloqueadores do receptor de angiotensina (BRA), desde os dados dos estudos SOLVD e CONSENSUS. A LCZ696 (mistura da tradicional valsartana 320 mg com Sacubitril) atua através da inibição do receptor de angiotensina e da neprilisina, enzima que degrada os peptídeos endógenos tais como bradicinina, peptídeos natriuréticos, peptídeo gene-relacionado à calcitonina, entre outros.
Métodos: Neste ensaio clínico randomizado, duplo-cego e placebo-controlado, foram incluídos 8.442 pacientes estáveis , avaliados ambulatorialmente, com insuficiência cardíaca (ICC) classe funcional II, III ou IV e fração de ejeção de 40% (inicialmente, após foi mudado para < 35%), todos com elevação do BNP. Receberam LCZ696 (dose de 200mg 2x/ dia) ou o enalapril (dose de 10mg 2x/dia), além da terapia padrão recomendada.
Desfecho primário: um composto de morte por causas cardiovasculares ou hospitalização por ICC, mas o estudo foi desenhado para detectar uma diferença nas taxas de morte por causas cardiovasculares.
Resultados: O ensaio foi interrompido precocemente, de acordo com regras pré-especificadas, após um seguimento médio de 27 meses, por causa da importante redução de mortalidade com a nova medicação. A média etária da população foi de 63,8 ± 11,5 anos, fração de ejeção média de 29,6% ± 6,1 e aproximadamente 70% estavam em classe funcional II. O desfecho primário ocorreu em 914 pacientes (21,8%) no grupo LCZ696 e 1117 (26,5%) do grupo enalapril (RR 0,80; IC 95% 0,73-0,87; p<0,001). Um total de 711 pacientes (17,0%) no grupo experimental e 835 pacientes (19,8%) no grupo controle morreram (RR 0,84; IC 95% 0,76-,93; P <0,001); destes pacientes, 558 (13,3%) e 693 (16,5%), respectivamente, morreram por causas cardiovasculares (RR 0,80; IC 95%, 0,71 a 0,89; P <0,001). Em comparação com enalapril, LCZ696 também reduziu o risco de hospitalização por insuficiência cardíaca em 21% (p<0,001) e reduziu os sintomas e limitações físicas decorrentes da insuficiência cardíaca (p=0,001). O benefício desse novo medicamento é comprovado por um NNT de 21.
Segurança: O grupo LCZ696 apresentou maiores taxas de hipotensão e angioedema leve (não grave), no entanto, menores taxas de insuficiência renal, hipercalemia e tosse que o grupo enalapril. A nova droga foi mais bem tolerada que o enalapril com menores taxas de descontinuação.
Perspectiva: A insuficiência cardíaca é importante causa de morbimortalidade no Brasil e no mundo. O prognóstico da IC é pior que o câncer de cólon, mama e próstata. Além disso, a insuficiência cardíaca coloca grandes pressões sobre os pacientes, cuidadores e sistemas de saúde. Sua prevalência e os custos sociais e econômicos associados ao seu tratamento, estão previstos para aumentar dramaticamente ao longo a próxima década. Nesse sentido, é de fundamental importância o desenvolvimento de novas medicações mais eficientes e seguras. O estudo PARADIGM-HF foi o maior ensaio clínico randomizado já realizado no campo da IC. Seus resultados foram tão impressionantes que o estudo teve de ser interrompido precocemente, devido a uma redução de 20% na mortalidade por causas cardiovasculares no grupo intervenção. O LCZ696 possui um mecanismo de ação peculiar, inibição do sistema renina-angiotensina-aldosterona e inibição da enzima neprilisina. A inibição dessa enzima proporciona uma redução da ativação neuro-humoral, redução da hipertrofia e fibrose miocárdica, menor retenção de sódio e menor resistência vascular periférica.
Críticas ao estudo:
- Somente 1% dos pacientes eram classe funcional IV;
- Não houve diferença entre as drogas na população negra;
- Enquanto um grupo utilizou a dose máxima de valsartana (320 mg) o outro utilizou somente metade da dose máxima de Enalapril (20 mg/dia, de forma fixa);
- Houve uma fase de run-in, ou seja, antes da randomização os paciente foram submetidos ao LCZ696 e apenas entraram no estudo aqueles que toleraram o tratamento;
- Considera-se que haviam outras possibilidades mais corretas de testar o Sacubitril. A primeira isolado comparado contra placebo e a segunda na forma da LCZ696 porém comparados com Valsartana na mesma dose.
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